São João nasceu em Sahagún, vila da província de Leão, e dela tomou o nome. Havia na sua freguesia uma abadia beneditina e nela estudou as humanidades. Depois passou ao serviço de D. Afonso de Cartagena, que o ordenou sacerdote, o nomeou capelão, camareiro do palácio e cónego. João tinha apenas 20 anos.
Em 1456 morre o seu protetor. Sai ele de Burgos e vai para Salamanca, que se tornará a sua segunda pátria. Começa por sentar-se nos bancos das aulas como estudante, para ouvir as lições daqueles grandes mestres, embora o ensino que mais o atrai seja o do Divino Mestre, que fala aos corações. Consegue uma bolsa no colégio de S. Bartolomeu, mas logo renuncia a ela para dedicar-se plenamente à pregação. Anda todavia em experiências, sem ter encontrado o caminho real da sua vocação. Uma doença paralisa-o nas suas correrias de apóstolo e vê-se obrigado a estar de cama.
Na solidão e retiro do leito, reflete, faz oração, vê e promete fazer-se religioso logo que se restabeleça. Deus concede-lhe a saúde e ele toma o hábito no convento de Santo Agostinho. Professa em 1436. É agora homem feliz; encontrou o seu caminho; os seus dias estão cheios de luz e as suas noites de alegrias misteriosas. Como anjo de paz, surge para sossegar as contendas conhecidas pelo nome dos «bandos de Salamanca», despertadas pela fúria vingativa de Dona Maria de Monróy, chamada a Brava. A liberdade com que pregava e exercia o apostolado causou-lhe sérios desgostos.
Pregava em Salamanca e em todos os arredores, nas igrejas e nas praças, e muitas vezes mandava que lhe colocassem o púlpito diante das casas dos chefes das fações e dos pecadores públicos. A multidão aglomerava-se à sua volta e não se cansava nunca de ouvir os seus sermões, porque pela sua boca falava o Espírito de Deus. Não era tanto a ciência como a força divina que transparecia das suas palavras. esta força do céu comunicava-se-lhe especialmente durante a Santa Missa.
Ele e Deus eram os únicos que sabiam o que se passava, enquanto oferecia o Sacrifício Eucarístico. O próprio Cristo se lhe mostrava na Sagrada Hóstia como sol resplandecente, segundo comunicou aos seus Superiores. falava com Ele e recebia as mais altas comunicações; via as suas chagas, saborosas como favos de mel e rutilantes como astros. «Digo-vos, declarava depois o Prior, que tantos e tais segredos me disse que via, que eu ia desfalecendo e pensei que ia cair no chão, morto, pelo grande terror que me invadiu». Assim se explica que as suas Missas fossem tão longas, como também os sermões. Quanto ao mais, como dizem os seus hagiografos, não fazia penitências extraordinárias. Jejuava quando a regra lho mandava e comia quando a sineta o chamava para comer.
Era como os outros no exterior. Mas tinha um coração cheio de caridade para com Deus e para com o próximo. Tinha-se feito o director, o mestre, o pai e a consolação de todos os desgraçados de Salamanca. das suas mãos desprendiam-se, com palavras bondosas, prodígios estupendos em favor dos pobres e dos aflitos.
Morreu a 11 de Junho de 1479 e, ao que parece, envenenado por uma mulher má, irritada contra a pregação e zelosos conselhos do Santo. Foi canonizado em 1690 por Alexandre VIII.
Urna com as relíquias de São João de Sahagún