São Simpliciano sucedeu Santo Ambrósio como bispo de Milão (então chamada Mediolanum) em 397dC. Ele já era velho quando foi consagrado. Ele é considerado o responsável pela conversão de Santo Agostinho, que o elogiou por sua erudição e zêlo, e também de Santo Alípio. Ele teria recontado a história de Marius Victorinus, um retórico, e seu batismo e conversão ao cristianismo públicos num tempo em que os cristãos foram expulsos das salas de aula pelo Edito do imperador romano Valente. A história ajudou Agostinho a realmente se converter.
Simpliciano foi sucedido por Venério de Milão como bispo na cidade.
Basílica de São Simpliciano em Milão, Itália