O papa São Melquíades era originário da África e foi o sucessor de Santo Eusébio, em 311, quando Máximo era imperador romano.
Em 312, Constantino subiu ao trono, oficializando a prática da religião cristã. Foi um tempo de expansão do cristianismo. São Melquíades trabalhou intensamente para recuperar os bens da Igreja, que haviam sido confiscados durante a perseguição. Zelou também pela integridade da fé cristã, ameaçada pelas heresias de Donato e de Ceciliano.
Para pôr fim às dissenções internas da Igreja, convocou um concílio em 313, onde procurou a reconciliação e a união dos corações divididos. Santo Agostinho o chamou de "filho da paz e pai dos cristãos". Morreu no dia 10 de janeiro de 314 e foi enterrado no cemitério de São Calisto. Por algum motivo desconhecido, sua festa é comemorada pelo Calendário Romano a 10 de dezembro.